Вирусы и история лекарств: как новые препараты изменят пандемию

Эта история началась много лет назад, когда фармакологи и вирусологи начали искать новое лекарство от коронавирусов – тогда эта семья только росла. Полностью вылечить вирусную болезнь почти невозможно, но свести негативные эффекты к нулю благодаря таблеткам – вполне реальная задача.

​Читайте еще Каждый вакцинированный спасает взрослых: почему США хотят прививать детей от COVID-19

И путь был длинный, пишет National Geographic, но он завершился утверждением британского препарата Merck, который называется молнупиравир. Теперь в отрасль, наконец, начали приходить большие деньги (президент Байден обещал более 1 миллиарда долларов США на разработку в июне).

Вторая линия обороны

Даже изобретение и использование лекарства не отменяет вакцинацию против коронавирусной болезни. Потому что действуя вместе они в разы усиливают нашу защиту и помогают нивелировать тяжелое течение.

Противовирусные препараты действуют как вторая линия обороны, замедляя и останавливая развитие инфекции. А иногда становятся еще важнее, когда вакцины нет – это случай герпеса, ВИЧ и гепатита С.

Разрабатывать их дорого и очень сложно, особенно в условиях респираторной пандемии, когда окно для тестов очень маленькое. Здесь скорее работает схема переработки старых средств под новые требования, чем изобретение чего-нибудь нового (хотя и не все с этим согласны).

Когда появляется новый вирус или снова появляется старый, вы достаете все, что есть в шкафу и смотрите, что может сработать,
– объяснила NG Екатерина Селей-Радтке, медицинский химик из Университета Мэриленда.

До появления молнупиравира единственным уже утвержденным FDA препаратом был ремдесивир (впрочем, его эффективность быстро была снижена и в дальнейшем его уже не рекомендовали – 24). Исторически это лекарство от гепатита С и вируса Эболы для лечения пациентов уже в госпитале.

Противовирусные таблетки могут быть особенно эффективными среди невакцинированных, считают эксперты. "Люди не боятся пить таблетки, так что их можно долго хранить, развозить по всему миру, нужно быть проактивными и готовыми", – сказала Селей-Радтке.

Сложный путь к успеху

Первым в этой когорте стал идоксуридин в 1963 году – для лечения герпеса глаз. С тех пор только сотня препаратов была утверждена FDA, четверть из них – для борьбы с ВИЧ-инфекцией. Исторически, разработки базировались только на одном патогене (политика one bug, one drug – 24).

Это интересно Хуже чем Дельта: к чему готовятся производители вакцин от COVID-19

Она предполагала, что атаковать будут протеины, общие для нескольких групп вирусов. Но проблема в том, что вирусы сами по себе производят их слишком мало, давая ученым ограниченное пространство для деятельности (хотя подобное традиционное лекарство может быть очень эффективным).

Ремдесивир и стал успешным лишь потому, что атакует вирусный фермент полимеразу, сохраняющую общую для всех коронавирусов архитектуру. Но таких мощных продуктов на рынке – единицы, потому что они требуют сложного дизайна и/или имеют серьезные (часто неожиданные) побочные эффекты.

Когда производители лекарства нашли новую цель, начинается долгий процесс тестирования:

• Первый этап – работает ли идея против зараженных клеток в чашках Петри в лаборатории;
• Второй – безопасно и эффективно ли желательное соединение для лабораторных животных;
• И наконец – клинические испытания на людях;

Здесь может быть сложно найти нужные клетки и животных, как это было на заре борьбы с гепатитом С (тогда единственными, кого можно было эффективно им заразить, были шимпанзе). Ушло несколько лет на создание генетически модифицированных мышей.

Разработка нового противовирусного лекарства – очень дорогое дело/ Фото The Dallas Morning News

И, конечно, главная проблема всех исследований – где взять деньги. А в случае борьбы с вирусами – огромные деньги. ВИЧ и гепатиту С "повезло", потому что они распространенные в мире и хронические. Следовательно, лекарства от них можно разрабатывать постоянно и иметь с этого прибыль.

Совсем другое дело с респираторными инфекциями.

Медицинские средства против них вы можете сосчитать по пальцам одной руки, а времени на вмешательство и оказание помощи мало,
– признался NG Тимоти Шихан, вирусолог из Университета Северной Каролины.

Раньше, респираторные болезни не считались теми, что принесут много денег, если только многие люди не заболеют. Что ж, это произошло в XXI веке: до 2002–2004 гг. никто не думал, что коронавирусы, вызывающие обычную простуду, способны на эпидемию (тем более – на пандемию – 24).

"Атипичная пневмония" или SARS (Severe acute respiratory syndrome – 24) поразила 8000 человек, из них 774 – умерли. Далее еще более смертельный, но значительно менее распространенный вирус появился на Ближнем Востоке (это был MERS – Middle East Respiratory Syndrome – 24). 2000 человек заболели, 900 из них умерли, включая шестерых жертв этого года.

Актуальная угроза Новая угроза и мощная эпидемия: какое открытие взволновало ученых

На таком фоне ученые начали присматриваться к коронавирусу, а потом произошла пандемия.

Как это работает: противовирусные препараты

В отличие от бактерии, вирусы не могут сами себя воспроизводить, а полагаются на "машинерию" клеток. Чтобы сделать это, нужно захватить здоровую клетку и "хакнуть" ее биологические механизмы.

Бактерии несут "с собой" все необходимое, чтобы делать копии. Против них был разработан отдельный класс лекарства – антибиотики. Они убивают бактерии с минимальным ущербом для людей.

Только после захвата можно будет сделать тысячи копий, которые убегают и инфицируют еще больше соседних клеток. Так болезнь распространяется по организму, пока не заразит других людей вокруг.

Противовирусные препараты работают по простой схеме: перехватить вирус еще на подходе и жестко прекратить репликацию, если уже внутри. Тот же ремдесивир производит генетические блоки, похожие на те, что внутри SARS-CoV-2.

Молнупиравир открыл новую эру исследований в области противодействия вирусам/ Коллаж Sky News

Когда нужно, они "вставляются" в вирусный геном, не давая делать вирусные копии. Молнупиравир, разработанный Merck и Ridgeback Bioterapeutics, продуцирует ошибки во время этого процесса (опасные для вируса мутации).

Его можно принимать во время легкого или среднего течения ковида, но критически важно начать терапию в первые 5 дней с момента появления симптомов, говорят в компании.

Прорыв года Победа ученых: как Moderna сделала самую быструю вакцину от коронавируса

Производители в пресс-релизе 1 октября объяснили: если пилюли принимать дважды в день в течение пяти суток, то они на 50% уменьшает вероятность госпитализации и смерти. И добавили, что медикамент эффективен также против современных вариантов: Гаммы, Дельты и других.

Впрочем, это пока не научная статья, пересмотренная другими учеными на предмет ошибок, поэтому имеет меньший вес. Хотя группа международных экспертов заявила, что клинические тесты можно было заканчивать досрочно – столь показательны результаты.

"Далее наступает время, когда ошибок слишком много, чтобы вирус реплицировался", – сказал Вильям Фишер, вирусолог в неотложной помощи из Университета Северной Каролины. Третий путь избрали в компании Pfizer.

Pfizer пытается не отставать, разрабатывая свою комбинацию/ Фото Sky News

Они извлекли из закромов PF-07321332, который блокирует ферменты, названные протеазами. Это старая разработка, созданная как перспективное лекарство от коронавирусов еще примерно 20 лет назад. Теперь она тестируется в сочетании с маленькой дозой ритонавира (противирусный препарат против ВИЧ). Рабочее название – покскловид.

Нынешний коронавирус и другие, например ВИЧ, используют их для "разрезания" больших протеинов на меньшие фрагменты, которые затем комбинируются с генетическим материалом вируса.

В целом ученые считают этот способ эффективным, но они переживают, что лекарство может атаковать и здоровые клетки, усиливая побочные эффекты. Нападать на вирусный протеин – тоже не 100% гарантия успеха, потому что это фактически приглашение вируса к изменениям и мутациям.

"Если вы хотите разработать противовирусный препарат против конкретного вируса, это очень быстро запускает на него эволюционное давление. Он начнет сопротивляться и мутировать", – пояснила Тиа Туммино, фармаколог из Университета Калифорнии в Сан-Франциско.

Важно знать Девять уроков вакцинации в пандемию: что люди должны выучить на будущее

Поэтому наиболее эффективный подход состоит в комбинации нескольких вариантов от двух до четырех, чтобы атаковать несколько вирусных протеинов сразу. Так поступают при лечении ВИЧ и гепатита С. "В таком случае вирусу очень сложно убежать", – добавила Туммино.

Волшебная таблетка: как разработать лекарство от SARS-CoV-2

При нормальных условиях изобретение новых медицинских средств против вирусов может занять и 10 лет. Но "боевые условия" борьбы против COVID-19 заставили переосмыслить старое лекарство на новом фронте.

Этот способ сокращает время, за которое лекарства переходят от создания к нуждающимся людям.
– сказала Тиа Туммино.

Ученые начали скрининг своих молекулярных коллекций, например, базу данных ReFRAME в Калифорнийском Институте биомедицинских исследований. Они искали какие-либо ранее утвержденные лекарства или исследуемые соединения, которые могут быть эффективными.

Лаура Рива, вычислительный биолог, провела с коллегами один такой поиск и нашла более двенадцати подходящих вариантов, включая уже не раз здесь упомянутый ремдесивир. Он блокирует репликацию SARS-CoV-2 в клетках животных и человека, встраиваясь в вирусную РНК.

В июне 2020 года исследования перенесли на обезьян, а дальше – на ограниченный контингент госпитализированных людей. Там заметили, что он сокращает время на восстановление и ремдесивир быстро утвердили.

Есть и другие проблемы: некоторые соединения делаются без понимания, какой части вирусной биологии они коснутся; другие имеют общий, но неэффективный метод атаки. 33 медицинские средства были отвергнуты, когда их неэффективность была показана во время клинических испытаний.

Нюансы:

• Как пишет издание Vox, на самом деле существует несколько вариантов лечения (как моноклональные антитела). Но в большинстве своем они дорогие, их сложно получать, потому что широко не распространены. И только маргинально эффективны, к тому же нуждаются вj внутривенном введении.
• Далеко от Европы и США, Япония тестирует свою собственную разработку: фавипиравир (он же – Авиган). Сначала разработанный как таблетка против гриппа и простуды, на ограниченных тестах он показал способность уничтожать коронавирус в носу и горле. Это может помочь госпитализированным пациентам с легким или средним течением.
• Япония, Россия и Индия уже утвердили использование Авигана в борьбе против коронавируса. И еще больше новых разработок сейчас на тестовой фазе, отрасль действительно начинает работать на полную мощность после десятилетего недофинансирования и игнорирования.