Події гри відбуваються у альтернативній реальності 1950-х років. Америку захоплює інопланетна раса химер, люди ховаються у підземних сховищах. В одному з таких сховищ і переховується головний герой з родиною. Йому й доведеться протистояти ворогам.
У Resistance 3 на геймера очікує пригодницька кампанія, кооперативний режим, винахідливі вороги. Врятувати землю від прибульців власники PlayStation 3 зможуть вже у вересні.