Віруси та історія ліків: як нові препарати змінять пандемію

Ця історія почалася багато років тому, коли фармакологи та вірусологи почали шукати нові ліки для коронавірусів – тоді ця родина лише зростала. Повністю вилікувати вірусну хворобу майже неможливо, але звести негативні ефекти до нуля завдяки пігулкам – цілком реальне завдання.

​Читайте ще Кожен вакцинований рятує дорослих: чому США хочуть щепити дітей від COVID-19

І шлях був довгий, пише National Geographic, але він завершився затвердженням британського препарату Merck, який має назву молнупіравір. Тепер у галузь, нарешті, почали приходити великі гроші (президент Байден обіцяв більш ніж 1 млрд доларів США на розробку у червні).

Друга лінія оборони

Навіть винайдення та використання ліків не скасовує вакцинацію проти коронавірусної хвороби. Бо діючи разом, вони у рази посилюють наш захист та допомагають нівелювати важкий перебіг.

Розробляти їх дорого та дуже складно, особливо в умовах респіраторної пандемії, коли вікно для тестів дуже маленьке. Тут скоріше працює схема переробки старих засобів під нові вимоги, ніж винайдення чогось нового (хоча й не всі з нею згодні).

Коли з’являється новий вірус або знову постає старий, ви дістаєте все, що є у шафі і дивитесь, що може спрацювати,
– пояснила NG Катерін Селей -Радтке, медичний хімік з Університету Меріленду.

До появи молнупіравіру, єдиним вже затвердженим FDA препаратом був і є ремдесивір (втім, його ефективність швидко була знижена і надалі його вже не рекомендували – 24). Історично, це якраз ліки від гепатиту С та вірусу Еболи для лікування пацієнтів вже у госпіталі.

Противірусні пігулки можуть бути особливо ефективними серед невакцинованих, вважають експерти. "Люди не бояться пити пігулки, тож їх можна довго зберігати, розвозити по всьому світу, треба бути проактивними та готовими", – сказала Селей-Радтке.

Складний шлях до успіху

Першим у цій когорті став ідоксурідін у 1963 році – для лікування герпесу очей. З того часу лише сотня препаратів була затверджена FDA, чверть з них – для боротьби з ВІЛ-інфекцією. Історично, розробки базувалися лише на одному патогені (політика one bug, one drug – 24).

Це цікаво Гірше, ніж Дельта: до чого готуються виробники вакцин від COVID-19

Вона передбачала, що атакувати будуть протеїни, спільні для кількох груп вірусів. Але проблема в тому, що віруси самі по собі виробляють їх занадто мало, даючи вченим обмежений простір для діяльності (хоча подібні традиційні ліки можуть бути дуже ефективними).

Ремдесивір і став успішним лише тому, що атакує вірусний фермент полімеразу, яка зберігає спільну для всіх коронавірусів архітектуру. Але таких потужних продуктів на ринку – одиниці, бо вони потребують складного дизайну та/або мають серйозні(часто неочікувані) побічні ефекти.

Коли виробники ліків знайшли нову ціль, починається довгий процес тестування:

• Перший етап – чи працює ідея проти заражених клітин у чашках Петрі в лабораторії;

• Другий – чи бажана сполука безпечна та ефективна для лабораторних тварин;

• І нарешті – клінічні випробування на людях;

Тут може бути складно знайти потрібні клітини та тварин, як це було на зорі боротьби з гепатитом С (тоді єдиними, кого можна було ефективно ним заразити, були шимпанзе). Пішло кілька років на створення генетично модифікованих мишей.

Розробка нових противірусних ліків – дуже дорога справа/ Фото The Dallas Morning News

І звісно, головна проблема всіх досліджень – де взяти гроші. А у випадку боротьби з вірусами – величезні гроші. ВІЛ та гепатиту С "пощастило", бо вони поширені світом та хронічні. А отже, ліки від них можна розробляти постійно і мати з цього прибуток.

Інша, геть інша справа з респіраторними інфекціями.

Медичні засоби проти них ви можете порахувати на пальцях однієї руки, а часу на втручання та надання допомоги мало,
– зізнався NG Тімоті Шихан, вірусолог з Університету Північної Кароліни.

Раніше, респіраторні хвороби не вважалися тими, що принесуть багато грошей, якщо тільки багато людей не захворіють. Що ж, це сталося у XXI столітті: до 2002-04 рр, ніхто не думав, що коронавіруси, які викликають звичайну застуду, здатні на епідемію (тим більше – на пандемію - 24).

Актуальна загроза Нова загроза та потужна епідемія: яке відкриття схвилювало вчених

На такому фоні вчені почали придивлятися до коронавірусу, а тоді сталася пандемія.

Як це працює: противірусні препарати

На відміну від бактерії, віруси не можуть самі себе відтворювати, а покладаються на "машинерію" клітин. Щоб зробити це, треба захопити здорову клітину та "хакнути" її біологічні механізми.

Бактерії ж несуть "з собою" все необхідне, щоб робити копії. Проти них був розроблений окремий клас ліків – антибіотики. Вони вбивають бактерії з мінімальною шкодою для людей.

Противірусні препарати працюють за простою схемою: перехопити вірус поки він ще на підході та жорстко припинити реплікацію, якщо вже всередині. Той же ремдесивір робить генетичні блоки, схожі на ті, що всередині SARS-CoV-2.

Молнупіравір відкрив нову еру досліджень у галузі протидії вірусам/ Колаж Sky News

Коли треба, вони "вставляються" у вірусний геном, не даючи робити вірусні копії. Молнупіравір, розроблений Merck та Ridgeback Bioterapeutics, продукує помилки під час цього процесу (небезпечні для самого вірусу мутації).

Його можна приймати під час легкого або середнього перебігу ковіду, але критично важливо почати терапію у перші 5 днів з часу появи симптомів, кажуть у компанії.

Прорив року Перемога вчених: як Moderna зробила найшвидшу вакцину від коронавірусу

Виробники у прес-релізі 1 жовтня пояснили: якщо пігулку пити двічі на день протягом п’яти діб, то вона на 50% зменшує вірогідність госпіталізації та смерті. І додали, що медикамент ефективний також проти сучасних варіантів: Гамми, Дельти та інших.

Втім, це поки що не наукова стаття, переглянута іншими вченими на предмет помилок, тож має меншу вагу. Хоча група міжнародних експертів заявила, що клінічні тести можна було закінчувати достроково – настільки показовими були результати.

"Далі наступає час, коли помилок забагато, щоб вірус реплікувався", – сказав Вільям Фішер, вірусолог у невідкладній допомозі з Університету Північної Кароліни. Третій шлях обрали у компанії Pfizer.

Pfizer намагається не відставати, розробляючи свою комбінацію/ Фото Sky News

Вони дістали з засіків PF-07321332, який блокує ферменти, названі протеазами. Це стара розробка, створена як перспективні ліки від коронавірусів ще з 20 років тому. Тепер вона тестується у комбінації з маленькою дозою рітонавіру (противірусний препарат проти ВІЛ). Робоча назва – пакскловід.

Нинішній коронавірус та інші, до прикладу ВІЛ, використовують їх для "розрізання" великих протеїнів на менші фрагменти, які потім комбінуються з генетичним матеріалом вірусу.

Вцілому, вчені вважають цей спосіб ефективним, але вони переживають, що ліки можуть атакувати і здорові клітини, посилюючи побічні ефекти. Нападати на вірусний протеїн – теж не 100% гарантія успіху, бо це, фактично, запрошення вірусу до змін та мутацій.

"Якщо ви хочете розробити противірусний препарат проти конкретного вірусу, це дуже швидко запускає на нього еволюційний тиск. Він почне спротив та мутації" – пояснила Тіа Тумміно, фармакологиня з Університету Каліфорнії у Сан-Франциско.

Важливо знати Дев'ять уроків вакцинації у пандемію: що люди мають вивчити на майбутнє

Тож найбільш ефективніший підхід полягає у комбінації кількох варіантів, від двох до чотирьох, щоб атакувати декілька вірусних протеїнів відразу. Так роблять при лікування ВІЛ та гепатиту С. "У такому випадку вірусу дуже складно втекти", – додала Тумміно.

Чарівна пігулка: як розробити ліки від SARS-CoV-2

За нормальних умов, винайдення нових медичних засобів проти вірусів може зайняти і 10 років. Але “бойові умови” боротьби проти COVID-19 змусили переосмислити старі ліки на новому фронті.

Цей спосіб скорочує час, за який ліки переходять від створення до людей, що їх потребують,
– сказала Тіа Туммино.

Вчені почали скринінг своїх молекулярних колекцій, наприклад базу даних ReFRAME у Каліфорнійському Інституті біомедичних досліджень. Вони шукали будь-які затверджені раніше ліки або досліджувані сполуки, які можуть бути ефективними.

Лаура Ріва, обчислювальна біологиня, провела з колегами один такий пошук і знайшла більше дванадцяти підходящих варіантів, включаючи вже не раз тут згаданий ремдесивір. Він блокує реплікацію SARS-CoV-2 у клітинах тварини та людини, вбудовуючись у вірусну РНК.

У червні 2020 року, дослідження перенесли на мавп, а далі – на обмежений контингент госпіталізованих людей. Там помітили, що він скорочує час на відновлення, тож ремдесивір швидко затвердили.

Є й інші проблеми: деякі сполуки робляться без розуміння, яку частину вірусної біології вони зачеплять; інші мають спільний, але неефективний метод атаки. 33 медичні засоби були відкинуті, коли їхня неефективність була показана під час клінічних випробувань.

Нюанси:

• Як пише видання Vox, насправді є кілька варіантів лікування (як моноклональні антитіла). Але здебільшого вони дорогі, їх складно отримувати, бо широко не розповсюджені. І лише маргинально ефективні, до того ж потребують внутрішньовенного введення.
• Подалі від Європи та США, Японія тестує свою власну розробку: фавіпіравір (він же – Авіган). Спершу розроблена як пігулка проти грипу та застуди, на обмежених тестах вона показала здатність знищувати коронавірус в носі та горлі. Це може допомогти госпіталізованим пацієнтам з легким або середнім перебігом.
• Японія, Росія та Індія вже затвердили використання Авігану у боротьбі проти коронавірусу. І ще більше нових розробок зараз на тестовій фазі, тож галузь дійсно починає працювати на повну потужність після десятиліть недофінансування та ігнорування.